Apoptozės reguliavimas

Apoptozė yra griežtai reguliuojama. Normaliose ląstelėse kaspazė yra neaktyvios zimogeno būsenos. Prasidėjus apoptozės procesui, suaktyvinama kaspazė ir įvyksta kaskadinės apoptozės proteazių reakcijos. Atsiranda negrįžtama apoptozė. Ląstelių, reguliuojančių apoptozę, pavyzdžiai yra tokie.

Apoptozės inhibitorius

Iki šiol žmonės rado įvairių apoptozės inhibitorių, įskaitant P53, CrmA, IAP, FLIP ir Bcl{1}} apoptozės inhibitorių šeimą.

1) P35 ir CrmA yra plataus spektro apoptozės inhibitoriai. In vitro tyrimų rezultatai rodo, kad P35 sudaro stabilų kompleksą, turintį sterinį kliūčių poveikį su tikslinėmis molekulėmis konkurenciniu būdu ir slopina kaspazių aktyvumą. Tuo pačiu metu P53 yra DMQD! G yra specialiai suskaidomas tikslinių kaspazių, o suskaidytas P35 stipriau jungiasi su kaspaze. CrmA (Cytokine response modfer A) yra serumo proteazės inhibitorius, galintis tiesiogiai slopinti įvairių proteazių aktyvumą, tačiau žinduoliuose homologinių P35 ir CrmA molekulių nerasta.

2) FLIP (FLICE invaziniai pirmtakai) gali slopinti Fas / TNFR1 sukeltą apoptozę. Jis turi įvairių variantų, tačiau jo N terminalo prodomenas yra identiškas, o jo C terminalo ilgis skiriasi. FLIP jungiasi prie FADD ir kaspazės-8, 10 per DED funkcinę sritį, kad būtų antagonizuota jų sąveika, taip slopindama kaspazę-8, 10 nuo mirties receptorių kompleksų įdarbinimo ir jų inicijavimo.

3) Apoptozės baltymų inhibitoriai (IAP) yra baltymų grupė, kuri gali slopinti apoptozę. Pirma, jie buvo klonuoti iš bakuloviruso genomo ir nustatyta, kad jie slopina virusinės infekcijos sukeltą šeimininko ląstelių mirties atsaką. Jo ypatybė yra ta, kad ji turi funkcinę sritį, kurią sudaro apie 20 aminorūgščių, kurios yra būtinos IAP slopinti apoptozę. Jie daugiausia slopina kaspazę 3, - 7, bet nesuriša jos zimogeno. Jie gali surišti aktyvuotą kaspazę, taip pat surišti zimogeną, taip slopindami apoptozę.

Bcl{0}} Šeima

Šią šeimą sudaro daug narių, pvz., Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim ir kt. Jie atitinkamai turi ir antiapoptotinį, ir pro apoptotinį poveikį. Tarp daugumos narių yra du struktūriniai homologiniai regionai, kurie atlieka svarbų vaidmenį dimerizacijos procese tarp narių. Dimerizacija tarp Bcl-2 narių yra svarbi funkcinio realizavimo arba reguliavimo tarp narių forma. Fiziologinė Bcl-2 funkcija yra slopinti ląstelių apoptozę ir pailginti ląstelių gyvenimą. Kai kurių leukemijų atveju Bcl-2 yra per daug išreikštas.

Išaiškinta Bcl{0}} tarpląstelinė lokalizacija. Jis gali būti įvairių tipų ląstelių mitochondrijose, endoplazminiame tinkle ir branduolinėje membranoje ir atlieka antiapoptotinį vaidmenį, užkertant kelią mitochondrijų citochromo C išsiskyrimui. Be to, Bcl-2 atlieka ląstelių apsaugos funkciją. Pernelyg didelė Bcl-2 ekspresija gali sukelti glutationo (GSH) kaupimąsi branduolyje, o tai lemia redokso pusiausvyros pokyčius branduolyje ir taip sumažinant kaspazės aktyvumą. Baxas yra Bcl-2 šeimos narys, dalyvaujantis apoptozėje. Kai sukeliama apoptozė, ji migruoja iš citozolio į mitochondrijas ir branduolinę membraną. Nustatyta, kad kai citotoksiniai vaistai sukelia apoptozę, Bax lygio padidėjimas branduolio membranoje yra teigiamai susijęs su laminato ir PARP nukleoproteinų skilimu. Ląstelės, apdorotos Bax oligonukleotidais, gali tik specifiškai blokuoti Lamin skaidymą ir neturėti jokios įtakos PARP skilimui. Šio poveikio reguliavimo mechanizmas vis dar neaiškus.

Žodžiu, apoptozės reguliavimas yra labai sudėtingas ir dalyvauja daug molekulių. Vis dar yra daug nežinomų mechanizmų, kuriuos reikia toliau tirti